文、图 羊城晚报全媒体记者 李钢
通讯员 刘雷

十三年科研攻关，十三年自主创新。12月18日，在苏州亚盛医药研发总部举行的新药发布会上，暨南大学教授丁克团队研发的用于治疗慢性粒性白血病（CML）耐药性的新药奥雷巴替尼（耐立克）正式宣布上市，这将极大缓解中国CML耐药患者的无药可用的困境，也有望为全球CML患者带来全新选择。

据悉，奥雷巴替尼已经先后获得美国FDA授予的“孤儿药”资格认定和欧盟“孤儿药”资格认定，是中国人自主设计的化合物实体、中国科研机构独立完成成药性评价、中国企业独立完成临床研发的“中国智造药”，有机会为全球CML耐药患者提供中国方案。我国著名药学专家、中国科学院院士陈凯先评价，耐立克为中国创新药物研发及重大专项的标志性成果之一。

破解耐药难题，他回国攻关13载

2018年《我不是药神》全国热映，中国肿瘤患者用药可及性差、用药贵等问题引起广泛共鸣。影片中提到的“救命药”格列卫是2001年美国上市的一种BCR-ABL抑制剂，也是全球第一款小分子肿瘤靶向药物；其能够大幅延长慢性粒性白血病（CML）患者的存活时间，第一次将恶性肿瘤变成一种慢性病，是肿瘤治疗的里程碑性突破。

慢性粒性白血病（CML）是骨髓造血干细胞克隆性增殖形成的恶性肿瘤，占成人白血病的15%，全球年发病率为1.6/10万~2/10万。

大多数CML病人可以通过长期服用格列卫，从而实现带瘤生存。然而，“神药” 也有遗憾，相当一部分患者服药几年后，会产生耐药性。耐药性一旦产生，药物的作用就会明显下降。产生耐药性后，就需要二代、三代药物来解决。

如何破解耐药难题？2006年，从美国密歇根大学回国的丁克，加入中国科学院广州生物医药与健康研究院，关注到中国肿瘤患者药物可及性差、治疗成本高昂等问题，决定紧跟临床需求，研发中国人自己的原创新药。他瞄准的第一个临床难题就是慢性粒性白血病耐药。

2008年，他与中山大学潘景轩教授开展合作，启动对格列卫耐药的新一代抗肿瘤药物研究，并于当年获得国家“863计划”立项支持。

十几年前，我国的创新药研发平台还不健全，一切都要从头开始。团队成员任小梅、张章、潘小芬等花了1年多时间成功构建了BCR-ABL突变耐药的细胞、动物模型及安全性测试平台。2009年，又从美国引进涂正超博士建立基于药物靶标的激酶测试平台。 BCR-ABL-T315I突变导致药物与蛋白的关键氢键作用力丧失和形成空间位阻，造成药物与靶标的结合力下降，从而造成药物耐药。

丁克教授通过基于结构的理性药物设计策略，指导博士生王德平博等在3年时间里设计、合成了数百个全新分子，经过系统的激酶、细胞水平的测试研究，最终得到一类咪唑[1,2-b]并吡嗪骨架的分子具有显著的细胞活性并能克服T315I突变耐药。

临床试验给予“一次性伞式批准”

接下来是艰难的成药性评价。有的分子体外活性不错但体内不吸收，有的分子体外活性好但体内毒性也挺大。丁克教授仔细评估每个分子的体内外药效、毒性、药代动力学等数据，综合分析构效关系及成药性，反复进行多轮分子结构改造，初步确定奥雷巴替尼（原编号GZD824）是安全、有效的药物候选分子。这距离项目立项已经过去了3年时间。

2012年，经过系统的安全性评估，丁克教授带领团啊队完成了GZD824的临床前成药性研究的关键数据，充分证明了其有效和安全性，并在药物化学顶级期刊J. Med. Chem.上公开报道了GZD824的临床前数据。

该项目结果披露以后，广州顺健生物医药科技有限公司（亚盛医药全资子公司）很快签订了知识产权转让协议，获得了其全球开发权益。项目转让以后，丁克团队配合广州顺健生物医药科技有限公司又花了经过2年多的时间完成了药物的药学、药理学、毒理学等规范性临床前研究，于2015年4月正式向国家药监局提交了临床试验申请，并顺利通过了现场核查。

鉴于ABL-T315I耐药是“未被满足的临床需求”，中国食品药品监督管理局（NMPA）在2016年2月就奥雷巴替尼针对中国耐药性CML患者的临床试验给予了“一次性伞式批准”，也就是允许亚盛医药在中国开展1~3期的临床试验，而无需分期多次申报。

亚盛医药在项目后期研发中投入大量资源和精力，快速推动临床研究并取得显著临床疗效。根据亚盛医药早前公布的数据，中国的1期临床研究共入组100例CML患者（包括86例慢性期患者，14例加速期患者）。其中药物治疗后，慢性期患者完全血液学缓解率高达96%，加速期患者完全血液学缓解率为85%！另外两项关键II期临床研究结果则显示，奥瑞巴替尼治疗慢性期患者（CML-CP）的12个月无进展生存率高达85.7%，总体生存率高达100%；治疗加速期患者（CML-AP）患的12个月的无进展生存率为73.3%。12个月总体生存率为88.2%。这些结果表明，奥雷巴替尼对高度耐药的T315I突变 CML患者具优异的疗效和良好安全性。

先后获得美国、欧盟资格认定

基于突出的疗效和安全性，亚盛医药于2020年6月向中国国家药监局(NMPA)提交奥雷巴替尼的上市申请，并在2020年10月被国家新药审评中心（CDE）纳入优先审评；2021年3月，该品种被纳入突破性治疗品种。

2021年11月25日，中国国家药监局(NMPA)附条件批准奥瑞巴替尼上市，用于治疗任何酪氨酸激酶抑制剂耐药，并采用经充分验证的检测方法诊断为伴有T315I突变的慢性粒性白血病慢性期或加速期的成年患者。

奥瑞巴替尼是中国第一个，也是唯一一个获批上市的第三代BCR-ABL抑制剂。该药的成功上市将极大缓解中国CML耐药患者的临床无药可用的现状。

此外，基于药物优良的有效性和安全性，以及国际范围内为满足的临床需求，奥瑞巴替尼于2019年7月获美国FDA临床试验许可。随后又分别被美国FDA和欧盟委员会（EC）授予 “孤儿药”资格，表明该药初步获得国际广泛认可，将有可能为全球CML耐药患者提供中国方案。

“解决临床需求是我们的出发点，也将永远是我们新药研究的着力点。在这条道路上我们将不忘初心砥砺前行，争取做出更多临床有用的创新药物。”丁克教授说。(更多新闻资讯，请关注羊城派 pai.ycwb.com)

来源 | 羊城晚报·羊城派
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